背景
多數腫瘤患者的病情進展過程中，往往表現(xiàn)為不可逆的食欲下降、體重丟失、營養(yǎng)狀況惡化，直至最后患者死亡，這就是腫瘤惡液質（ca-chexia）。惡液質常伴發(fā)于慢性疾病，包括：惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性腎衰、肝功能不全、艾滋病、風濕性關節(jié)炎等。其中，惡性腫瘤的惡液質發(fā)病率高，有報道，進展期腫瘤約60%~80%出現(xiàn)惡液質，實際上，惡液質在腫瘤生長的早期階段即可出現(xiàn)。惡液質并不是指傳統(tǒng)思想里的骨瘦如柴、病入膏肓，及時發(fā)現(xiàn)、愈早干預，治療效果愈好。
關于惡液質的定義比較公認的是Fearon K教授2011年在腫瘤惡液質國際共識中提出的定義[1]：以持續(xù)性骨骼肌丟失（伴有或不伴有脂肪組織丟失）為特征，不能被常規(guī)營養(yǎng)支持完全緩解，逐步導致功能損傷的多因素綜合征。該定義指出了惡液質的三個最重要的特點：骨骼肌持續(xù)丟失、常規(guī)營養(yǎng)支持不能完全緩解、功能損傷。其中骨骼肌丟失是惡液質的核心表現(xiàn)，蛋白（特別是肌肉蛋白）過度分解是其重要的病理生理改變。骨骼肌丟失的外在表現(xiàn)主要是體重丟失及乏力。Tis-dale MJ認為[2]，當患者的體重丟失大于穩(wěn)定體重的30％時，則死亡開始出現(xiàn)，而且不可避免。
惡液質可以在早期發(fā)現(xiàn)，并且是可以干預的，而惡液質發(fā)展到晚期，則抗癌治療及營養(yǎng)支持均很難有效果，因此，對惡液質進行分期很重要。《歐洲腫瘤惡液質臨床指南》中將腫瘤惡液質分為三期：惡液質前期、惡液質期、惡液質難治期。
惡液質前期：表現(xiàn)為厭食/代謝改變，如果有體重丟失則不超過5%。進展風險取決于腫瘤類型和分期、系統(tǒng)性炎癥的存在、低攝入量、對抗癌治療的無反應。
惡液質期：6個月內體重丟失大5%（排除單純饑餓）；或者BMI小于18.5kg/m²（這里參照中國營養(yǎng)不良標準，筆者注），同時體重丟失大于2%；或者四肢骨骼肌指數符合肌肉減少癥診斷標準（男性＜7.26kg/m²；女性＜5.45kg/ m²），同時體重丟失大于2%；常有攝食減少或系統(tǒng)性的炎癥。
惡液質難治期：腫瘤持續(xù)進展，對治療無反應，活躍的分解代謝，體重持續(xù)丟失無法糾正。WHO體力評分3或4分，生存期預計不足3個月。
需要說明的是，并非所有的腫瘤患者都經歷這三個階段。肌肉丟失是惡液質最核心的特征。由于精確測量體成分較難開展，因此臨床將體重丟失作為惡液質最主要的臨床表現(xiàn)。
惡液質不僅要分期，還需要進行分級。惡液質的分級即惡液質的嚴重性，包括體重丟失的速度、能量儲備、蛋白質消耗的速度，以及初始儲備。例如：同樣是BMI值減少5kg/m²，初始BMI為22kg/m²患者的惡液質較BMI為35kg/m²的要嚴重。另外，同樣的BMI和丟失程度，相比于肌肉群正常的患者，伴有肌肉丟失出現(xiàn)的患者風險要大。
因此，對惡液質的早期發(fā)現(xiàn)和干預是防止其惡化的最關鍵手段。由于藥物干預在治療厭食及代謝紊亂中的作用非常有限，目前研究已經聚焦于應用營養(yǎng)治療惡液質，包括腸內營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)的方法。在惡液質前期及惡液質期，營養(yǎng)支持不僅可以增加患者能量及各種營養(yǎng)素的攝入，改善患者營養(yǎng)狀況，還可以調節(jié)腫瘤患者的異常代謝，有益于抗腫瘤治療。從臨床結局來看，營養(yǎng)支持能提高患者生活質量，甚至延長生存期。而在難治性惡液質期，盡管營養(yǎng)治療可能無法完全逆轉其體重丟失及代謝異常，且要考慮營養(yǎng)支持帶來的風險和負擔可能超過其潛在的益處，但部分營養(yǎng)的攝入仍可能改善患者生活質量，并給患者及家屬帶來安慰，且對難治性惡液質的識別有助于患者得到臨終關懷團隊的幫助。惡液質營養(yǎng)治療的最終目標是逆轉體重丟失和肌肉丟失；對難治性惡液質主要是減輕惡液質相關癥狀、提高整體生活質量。
在對腫瘤惡液質進行營養(yǎng)治療前，需要進行腫瘤惡液質的診斷及評估。診斷惡液質后要進一步評估如下三個方面：體重丟失（包括肌肉量及力量）、攝入量（包括厭食情況）以及炎癥狀態(tài)。只有評估這些表型后，才能進行相應的針對性治療。其中，食物攝入量的調查很關鍵，也往往被忽略：攝入量調查一方面預測能量及營養(yǎng)素的攝入不足對營養(yǎng)狀況及惡液質發(fā)展狀況的影響；另一方面攝入量本身是惡液質狀態(tài)的反映，如因厭食、疼痛、抑郁等引起食物攝入減少；第三，食物攝入量的改變是營養(yǎng)治療及抗腫瘤治療效果的展現(xiàn)及效果評價指標之一，營養(yǎng)干預有效可能改善患者炎癥狀態(tài)、可能減少厭食、增加食欲等；因此，了解患者食物攝入情況很重要。在營養(yǎng)咨詢時，對患者攝入量的調查是其主要組成部分[1]。
我們推薦PG-SGA作為惡液質患者的營養(yǎng)評估[3]，推薦厭食惡液質問卷作為厭食癥/惡液質治療的功能性評估（the Functional Assessment of An-orexia-Cachexia Therapy, FAACT）。
證據
盡管營養(yǎng)治療預防或逆轉腫瘤惡液質患者的體重丟失，提高生活質量，延長生存期的證據不多，但仍有一些臨床研究證據支持營養(yǎng)咨詢及營養(yǎng)支持的有效性。
研究表明，由專業(yè)營養(yǎng)師（配合臨床醫(yī)生）開展的對患者的密切隨訪（包括對營養(yǎng)狀況的關注、營養(yǎng)咨詢、飲食指導）可能提高患者生活質量，甚至延長生存期。通過營養(yǎng)咨詢和飲食指導從而增加能量和蛋白質的攝入已被證明是有效的，能改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況[4]。
Ravasco P等新近一項RCT研究在較小樣本量人群中發(fā)現(xiàn)，長期、密切、個體化的營養(yǎng)咨詢和營養(yǎng)支持不僅可以改善腫瘤患者的營養(yǎng)不良、減少腫瘤治療并發(fā)癥、提高生活質量，并且顯著延長了患者的生存時間[5]。
Isenring EA等[6]的發(fā)現(xiàn)，60名接受放療的頭頸部腫瘤及消化道腫瘤患者，經12周密切的一對一的營養(yǎng)咨詢和營養(yǎng)支持，與僅僅給予營養(yǎng)宣教的對照組相比，干預組可預防化療引起的患者體重丟失，使PG-SGA評分下降（提示營養(yǎng)狀態(tài)改善），體現(xiàn)生活質量的KPS評分增加，體力活動不下降。
Temel JS等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，早期積極的營養(yǎng)咨詢、指導和ONS可延長非小細胞肺癌患者生存期，提升患者生活質量，改善患者抑郁及焦慮癥狀。腫瘤治療+營養(yǎng)治療組的中位生存時間為11.6個月，而僅僅腫瘤治療組的生存時間為8.9個月。12周干預過程中，腫瘤治療+營養(yǎng)治療組抑郁癥狀發(fā)生低于腫瘤治療組（16% vs.38%）, 焦慮癥狀發(fā)生也低于腫瘤治療組（25% vs.30%）。
Bauer JD等[8]研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的腫瘤惡液質患者接受每周一次的營養(yǎng)咨詢，并建議攝入含有EPA的ONS，持續(xù)8周。8例患者有7例完成了該研究。結果發(fā)現(xiàn)，總蛋白攝入（平均每天改變量為0.3g/kg，范圍0.1~0.8g）、總能量攝入（平均每天改變量為36kJ/kg, 范圍2~82kJ/kg）、總纖維攝入（平均每天改變量6.3g/d，范圍3.4~20.1）、營養(yǎng)狀況（患者PG-SGA評分平均改變量為9，范圍-5~17）、卡氏評分（平均改變量10，范圍0~30）、生活質量評分（平均改變量16.7，范圍0~33.3）、體重（平均變量為2.3kg、范圍-2.7~4.5kg）、瘦體組織（平均改變量4.4kg，范圍-4.4~4.7kg）均有明顯改善。結果表明，盡管差異并沒有統(tǒng)計學意義，但營養(yǎng)咨詢、飲食指導對患者的營養(yǎng)狀態(tài)改善有益，且營養(yǎng)狀態(tài)的改變與生活質量、體能狀態(tài)、瘦體組織有明顯的相關性。
美國腫瘤學會知情選擇指導中指出對于大多數進展期腫瘤患者需要調整飲食模式以適應營養(yǎng)需求，可以有效控制癥狀及不良反應。對于患者不能攝入足夠固體食物滿足營養(yǎng)需求時，建議補充營養(yǎng)劑。
腸內營養(yǎng)指從消化道給予特殊醫(yī)學用途食品，途徑包括口服及管飼，后者有鼻胃管、鼻腸管、PEG、PEJ等。以下三種情況建議給予腸內營養(yǎng)從而提高或維持營養(yǎng)狀況：攝入不足導致的體重丟失；預計7天不能進食；超過10天進食量不足每日消耗量60%。另外，對于無法治愈的患者，只要患者同意，并且未進入瀕死階段，建議給予腸內營養(yǎng)以減輕癥狀。但是當存在系統(tǒng)性炎癥時，單純通過腸內營養(yǎng)恢復體細胞群非常難。對于進展期腫瘤患者，單純營養(yǎng)支持不能帶來生存獲益，但當聯(lián)合抗感染治療及針對代謝異常治療時，可能會有陽性結果。
Orrevall Y等[9]對21個居家姑息照護中心的621名患者進行了調查，其中55%的患者有營養(yǎng)支持（41%的患者用ONS，14%的患者用管飼腸內營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)或二者聯(lián)合），結果發(fā)現(xiàn)，低BMI及體重嚴重丟失的患者營養(yǎng)支持率高，而且在生存時間短的患者中更多地被應用。
Strasser F表示[10]：對于晚期患者的支持需要考慮倫理問題，包括自主性（患者自主決定是否接受醫(yī)療），益處（是否能給患者帶來大的益處）， 兼顧公平（所需要的資源對于所獲得的益處是值得的）。即使首選腸內營養(yǎng)，也應注意不良反應，包括誤吸、肺炎、瘺、腹瀉、梗阻、腸管堵塞、喂養(yǎng)管移位、嘔吐、吸收不良、電解質紊亂、高血糖和感染等。
腸內營養(yǎng)對部分選擇性患者是有效的。對于難治性惡液質階段，在不增加進食相關不適的情況下，可給予腸內營養(yǎng)。
有營養(yǎng)不良的腫瘤患者，在進行化療的同時，如果無法實施腸內營養(yǎng)，建議給予TPN[11]或補充性腸外營養(yǎng)（supplemental parenter-al nutrition，SPN）。
Lundholm K等[12]的研究表明，口服飲食加上家庭腸外營養(yǎng)（home parenteral nutrition，HPN），可改善腫瘤惡液質患者生存時間，使能量平衡，體脂肪增加，身體活動能力增加。
Shang E等[13]對給予姑息化療/放療的腫瘤患者提供ONS，并加上SPN（需要量的30%），結果顯示可改善患者48周時的生存率、身體組成和生活質量。
Hasenberg T等的研究[14]表明，對于姑息治療的進展期結直腸癌患者早期給予SPN，可提高患者生活質量，改善化療相關不良反應，并改善患者人體成分。
但對于難治性惡液質，或預期生存期不足2月的腫瘤患者，Bosaeus I[15]認為PN不僅不會帶來生存獲益，反而常導致并發(fā)癥，尤其會增加感染并發(fā)癥。ESPEN指南推薦PN用于預計生存期超過2個月、腸功能衰竭不能進食的患者。
美國腫瘤學會指出對于患者知情選擇PN，要注重個體化及對可能的并發(fā)癥風險要充分認識。ASPEN及美國營養(yǎng)學會均提示PN的應用要有選擇性及警示性。
針對進展期腫瘤患者，PN在極少數情況下需要應用，大部分情況不推薦使用，特別是對于難治性惡液質，PN所帶來的不良反應往往大于益處。
PUFA炎癥反應在惡液質的發(fā)生發(fā)展中起作用，尤其在體重丟失腫瘤患者中炎癥進程非常強烈，炎癥狀態(tài)所介導的高分解代謝大量消耗了患者的營養(yǎng)攝入。具有抗炎效應的ω-3 PUFA， 包括DHA和EPA在惡液質中的作用得到研究。Fearon KC等[16] 在一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中納入了518例體重減少的晚期胃腸癌、肺癌患者，隨機分為實驗組和安慰劑組：實驗組每天服用2g（n=175）或4g（n=171）EPA，安慰劑組（n=171）服用安慰劑，平均體重丟失基線值為18%（三組基線值可比），觀察4周和8周后發(fā)現(xiàn)，EPA實驗組的生存率、體重和其他營養(yǎng)有關參數上并沒有顯著改善。但EPA對主要結局指標—體重有影響，盡管差異不顯著（P=0.066）。與安慰劑組比較，2g EPA組平均體重增加1.2kg（95% CI=0-2.3），4g EPA組平均體重增加0.3kg（95% CI=0.9-1.5）。
Fearon KC等[17]開展了一項國際的、多中心的、隨機對照研究，觀察富含ω-3 PUFA和抗氧化劑的口服營養(yǎng)補充劑對胰腺癌患者體重丟失和瘦體組織丟失的影響。其中，95例患者為實驗組，105例患者為對照組。實驗組在常規(guī)飲食外攝入的ω-3 PUFA量相當于每天6g魚油，且維生素C和維生素E的量分別超過日常推薦量的4倍和8倍。對照組采用常規(guī)飲食。結果表明，瘦體組織重量的改變與血漿EPA含量間存在線性關系，這表明ω-3 PUFA攝入增加，機體蛋白質沉積也增加。此外，當體重改變與飲食蛋白質攝入量有關時，僅僅與那些額外攝入了ω-3 PUFA的患者表現(xiàn)出正相關關系，即蛋白質與ω-3 PUFA協(xié)同發(fā)揮促進機體蛋白質合成的效應。
EPA具有抗炎，降低PIF產生，阻止骨骼肌分解的效果。ASPEN指南推薦使用，但在ESPAN指南中沒有被明確推薦，EPA單獨給予的效果仍有意見分歧，在現(xiàn)階段作為綜合治療的一環(huán)是被認同的。
BCAA抑制蛋白分解，同時促進蛋白合成，具有改善食欲缺乏的效果。Hunter DC等報道[18]9例腹腔腺癌患者分別先后給予普通TPN（含BCAA 19%）或富含BCAA的TPN（BCAA 50%），結果顯示酪氨酸氧化下降（提示蛋白質利用改善）、蛋白質及白蛋白合成增加，說明BCAA對腫瘤惡液質有明顯的正效應。
Gramingnano G等[19]對12名進展期腫瘤患者每天給予肉堿6g，連續(xù)4周，發(fā)現(xiàn)肉堿可改善患者食欲、瘦體組織和疲倦。Cruciani RA等在27例肉堿缺乏的進展期腫瘤患者中的研究發(fā)現(xiàn)，添加肉堿可改善腫瘤患者的疲倦、睡眠和抑郁癥狀[20]。
盡管營養(yǎng)支持能增加能量的攝入到一定程度并且可持續(xù)一定的時間，但是它并不能解決根本的分解代謝問題。以營養(yǎng)支持來削弱腫瘤誘導的分解反應的作用是有限的。而藥物治療可減少厭食，削弱全身性炎癥，減少骨骼肌肉分解代謝或刺激肌肉蛋白合成代謝，從而可能會減緩消耗的進程[16]。因此，預防及改善腫瘤惡液質可能需要多學科聯(lián)合的方式和更早開始的干預。營養(yǎng)治療從ONS開始，其在大多數案例中優(yōu)于PN。患者一旦出現(xiàn)嚴重的消耗，除了營養(yǎng)治療，其他任何的干預既不實際也不道德。
改善所有腫瘤患者惡液質狀態(tài)不太可能，但是我們的目的是穩(wěn)定惡液質，防止或延緩其進一步發(fā)展。目前來看，對于所有的患者沒有哪種單一或聯(lián)合治療是成功的。然而，抵消高分解代謝、抑制飲食攝入減少的策略已被證明對腫瘤患者生存率、功能和生活質量是重要的，并且應該在以后的干預研究中進一步探討。
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